賴斯大學的合成生物學家通過即插即用系統(tǒng)入侵細菌感應領域，該系統(tǒng)可用于混搭成千上萬的感官輸入和基因輸出。該技術對醫(yī)學診斷，致命病原體的研究，環(huán)境監(jiān)測等具有廣泛的意義。

賴斯生物工程師杰夫·塔博爾（Jeff Tabor）及其同事在一個長達6年的項目中進行了數千次實驗，表明他們可以系統(tǒng)地對兩組分系統(tǒng)進行布線，這是細菌用來感知周圍環(huán)境并聆聽鄰居的遺傳電路。他們的工作發(fā)表在本周發(fā)表于《自然化學生物學》上的一項研究中。

塔博爾的小組重新布線了已知細菌傳感器的輸出，并在遠距離相關的細菌之間移動了傳感器。最重要的是，他們表明他們可以識別未知傳感器的功能。

賴斯布朗工程學院生物工程副教授，該項目的首席科學家塔博爾說：“基于基因組分析，我們知道細菌中至少有25,000個雙組分系統(tǒng)�！� “但是，對于其中大約99％的人，我們不知道它們的感受或它們激活的基因是什么�！�

2018年發(fā)現了兩株致命的，多藥耐藥細菌，該細菌使用未知的兩組分系統(tǒng)逃避大腸桿菌素，這是最后一種抗生素，這凸顯了一種新的工具可以解鎖兩組分系統(tǒng)的重要性。但塔博爾說，該工具的可能用途不僅僅限于醫(yī)學領域。

他說：“這是自然界最大的生物傳感器寶庫。” “基于我們所理解的某些由兩部分組成的系統(tǒng)的出色的特異性和靈敏性，人們普遍認為細菌傳感器的性能將超過人類使用當今最好的技術所能做出的任何事情�！�

塔博爾說，這是因為細菌傳感器已經經過數十億年的發(fā)展和完善。

“細菌幾乎沒有眼睛，耳朵或鼻子那么復雜，但是它們在非常不同的環(huán)境（例如葉子，腸子或土壤）之間傳播，它們的生存取決于它們感知并適應這些變化的能力，“ 他說。

塔博爾說：“兩組分系統(tǒng)是它們的工作方式�！� “這些系統(tǒng)是他們用來“看到”光線，“聞”周圍的化學物質并“聽到”社區(qū)最新消息的系統(tǒng)，這些消息以鄰居們廣播的生物化學推文的形式出現�！�

細菌是生命中最豐富的形式，幾乎在每個已測序的細菌基因組中都出現了兩組分系統(tǒng)。大多數物種有大約二十個傳感器，有些則有數百個。

有兩類系統(tǒng)的六大類，但它們都以相似的方式工作。它們具有傳感器激酶（SK）組件，可“監(jiān)聽”來自外界的信號，并在“聽到”信號時啟動稱為磷酸化的過程。激活第二個組件，即作用于特定基因的響應調節(jié)器（RR），將其像開關一樣打開或關閉，或者像撥盤一樣打開或關閉。

雖然在基因組掃描中很容易發(fā)現這些成分的遺傳密碼，但雙重神秘性使生物學家?guī)缀鯚o法確定兩成分系統(tǒng)的功能。

塔博爾說：“如果你不知道它所感知的信號，也不知道它所作用的基因，那真的很難�！� “我們知道兩種成分系統(tǒng)的輸入或輸出約占1％，而輸入和輸出都知道更少。”

科學家確實知道，SK分子通常是跨膜蛋白，具有感應域（一種生化天線），可以穿透細菌的囊狀外膜。每個傳感器域均設計為鎖存在特定的信號分子或配體上。每個SK都有其自己的靶配體，與配體的結合是啟動鏈式反應的開啟或關閉基因的鏈式反應。

重要的是，盡管每個兩組分系統(tǒng)都針對特定配體進行了優(yōu)化，但它們的SK和RR組分的工作方式相似�？紤]到這一點，Tabor和研究合作的主要作者塞巴斯蒂安·施密德爾（Sebastian Schmidl）在2013年底決定嘗試交換DNA結合結構域，這是應答調節(jié)劑中識別DNA并激活該途徑的靶基因的部分。

塔博爾說：“如果你看一下以前的結構研究，DNA結合結構域通常看起來就像是從磷酸化結構域搭便車的貨物。” “因此，我們認為DNA結合域可能像可互換的模塊或Lego塊一樣起作用�！�

為了驗證該想法，Schmidl，當時是Tabor小組的DFG博士后研究員，重新接線了Tabor團隊先前開發(fā)的兩個光傳感器的組件，其中一個對紅光響應，另一個對綠色響應。Schmidl在磷酸化和DNA結合結構域之間的39個不同位置將紅光傳感器的輸入重新布線到綠光傳感器的輸出。為了查看這39個接頭中的任何一個是否起作用，他用紅光刺激了它們并尋找綠光響應。

塔博爾說：“他們中有十個人在第一次嘗試時就工作過，并且有一個最佳的，特定的位置，拼接處確實工作良好�！�

實際上，該測試效果很好，他和Schmidl認為他們可能只是很幸運，并且將兩條異常匹配的途徑拼接在一起。因此，他們重復了測試，首先將四個其他DNA結合結構域連接到同一響應調節(jié)器，然后將五個DNA結合結構域連接到同一傳感器路徑。這些重新布線中的大多數也都起作用，這表明該方法比以前發(fā)布的任何方法都更加模塊化。

Schmidl現在是德克薩斯州農工大學系統(tǒng)Bryan校區(qū)RELLIS校區(qū)的生物學助理教授，于2016年離開賴斯。合著者Felix Ekness，博士。萊斯系統(tǒng)，合成與物理生物學（SSPB）計劃的一名學生，然后開始了該項目，設計了數十種新的嵌合體，并進行了數百次實驗，證明該方法可用于混合和匹配不同細菌種類之間的DNA結合域以及不同系列的兩組件系統(tǒng)之間。

塔博爾知道，一流的期刊將需要演示如何使用該技術，并且發(fā)現全新的兩組分系統(tǒng)的功能是最終的考驗。為此，博士后研究員Kristina Daeffler和SSPB博士。凱瑟琳·布林克（Kathryn Brink）的學生將Oneidensis細菌中的七個不同的未知兩組分系統(tǒng)移植到了大腸桿菌中。他們?yōu)槊總�未知的傳感器設計了一種新的大腸桿菌菌株，并使用DNA結合結構域交換將其所有活性與綠色熒光蛋白的表達聯系起來。

盡管他們不知道這七個輸入中的任何一個，但他們確實知道在紐約州北部的一個湖中發(fā)現了S. oneidensis。在此基礎上，他們選擇了117種不同的化學物質，這些化學物質可能會使oneidensis受益。由于每種化學品都必須與每個突變體和對照組進行一對一的測試，因此Brink必須執(zhí)行和復制將近1,000個單獨的實驗。當她發(fā)現其中一個傳感器正在檢測pH值變化時，付出了努力。

對新發(fā)現的傳感器進行基因組搜索強調了擁有一種解鎖兩組分系統(tǒng)的工具的重要性：pH傳感器出現在多種細菌中，包括引起鼠疫的病原體。

塔博爾說：“這突顯了解鎖兩組分系統(tǒng)的機制將如何幫助我們更好地理解并有望更好地治療疾病。”

塔博爾下一步將把技術帶到哪里？

他正在用它來挖掘人類腸道細菌的基因組，以尋找新型疾病傳感器，包括炎癥性腸病和癌癥，目的是設計出可以診斷和治療這些疾病的新一代智能益生菌。