傳染性病毒具有多種形狀和大小，并使用略有不同的攻擊機制使人類和動物患病。但是所有病毒都有一個共同點：它們只能通過在另一生物（其宿主）的細胞內(nèi)復(fù)制來造成損害。

病毒如何誘騙宿主細胞復(fù)制病毒的這一廣泛而基本的過程吸引了科羅拉多州立大學(xué)的一組科學(xué)家數(shù)年。生物化學(xué)與分子生物學(xué)系的Monfort教授Tim Stasevich實驗室與化學(xué)與生物工程學(xué)系的Brian副教授的實驗室之間的合作旨在以視覺細節(jié)和數(shù)學(xué)精度理解：病毒攻擊策略的所有方面，包括病毒如何侵入宿主細胞的蛋白質(zhì)制造機制。他們的工作得到美國國立普通醫(yī)學(xué)研究所和WM Keck基金會的資助，可以為預(yù)測和抗擊各種病毒性疾病提供見識。

該小組有史以來第一次在宿主細胞的單分子水平上顯示出這種宿主攻擊過程中的重要機制，并且他們在計算模型中重現(xiàn)了這些行為。他們的新實驗和模型發(fā)表在《自然結(jié)構(gòu)與分子生物學(xué)》上，以前所未有的細節(jié)揭示了病毒如何啟動遺傳物質(zhì)向蛋白質(zhì)的翻譯。

劫持宿主

由于病毒沒有編碼自己的復(fù)制機制，因此它們會通過竊取稱為核糖體的細胞機器來劫持其宿主細胞，而核糖體對于從RNA中的遺傳物質(zhì)制備蛋白質(zhì)至關(guān)重要。許多病毒基因組包含稱為內(nèi)部核糖體進入位點（IRES）的特殊RNA結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)從宿主捕獲核糖體，迫使這些核糖體制造病毒蛋白。

研究人員知道，當(dāng)與IRES相關(guān)的RNA翻譯發(fā)生時，該病毒成功地控制了宿主的核糖體。CSU的研究人員發(fā)明了一種生物傳感器，它在單個活細胞中發(fā)生病毒翻譯時會亮藍色，而在正常宿主翻譯時會亮綠色。這種設(shè)計使他們可以實時區(qū)分正常宿主過程和病毒過程。

該傳感器結(jié)合了與宿主核糖體相互作用并竊取宿主核糖體的病毒（不是整個病毒）的相關(guān)部分，以及兩個獨特的蛋白質(zhì)標(biāo)簽，這些蛋白質(zhì)標(biāo)簽在RNA翻譯后即刻發(fā)光。第一作者和研究生Amanda Koch花費了一年多的時間開發(fā)該傳感器，旨在同時研究宿主蛋白RNA的翻譯和與病毒相關(guān)的RNA的翻譯。

芒斯基小組的博士后研究員路易斯·阿奎萊拉（Luis Aguilera）建立了詳細的計算模型來復(fù)制科赫的熒光顯微鏡視頻。通過從數(shù)十種假設(shè)和數(shù)百萬種可能的組合的角度分析科赫的數(shù)據(jù)，阿奎萊拉發(fā)現(xiàn)了生物化學(xué)家無法直接看到的復(fù)雜的生物化學(xué)機制。他的模型表明，健康的人類RNA和病毒RNA在活躍表達蛋白質(zhì)的狀態(tài)和沉默蛋白質(zhì)的狀態(tài)之間都會波動。

細胞壓力

除了檢查正常細胞中的病毒翻譯外，科赫的生物傳感器還使研究人員可以觀察細胞在受到病毒攻擊時受到的不同類型壓力的影響，以及正常，病毒翻譯的方式，位置和時間的增加或減少。Koch的顯微鏡數(shù)據(jù)與Aguilera的計算模型的整合表明，正常翻譯和IRES介導(dǎo)的翻譯之間的關(guān)系主要是單方面的-在健康細胞中，正常翻譯占主導(dǎo)，但在壓力下的細胞中，IRES翻譯占主導(dǎo)。

Stasevich和Munsky團隊設(shè)想，將其獨特的生化傳感器和詳細的計算分析相結(jié)合，將提供強大的工具來理解，預(yù)測和控制未來的藥物如何抑制病毒翻譯而不影響宿主翻譯。

未來的COVID-19應(yīng)用

隨著研究人員對未來的展望，他們將目光投向了COVID-19。盡管SARS-CoV-2不包含IRES，但根據(jù)Koch的說法，“我們的生物傳感器是模塊化的，可以輕松整合SARS-CoV-2的各個部分，以探索其在感染過程中如何獨特地劫持宿主復(fù)制機制。更重要的是，我們可以研究病毒如何悄悄越過其宿主感染許多細胞并使我們生病的細微差別�！�